Иммунотерапия при онкологии

Иммунотерапия при раке молочной железы

Еще
совсем недавно считалось, что иммунотерапия при раке молочной железы абсолютно
неэффективна, что объяснялось недостаточными знаниями о биологических
особенностях карциномы, и обнаружением того факта, что зачастую
противоопухолевый иммунитет никак не реагирует на развитие рака в груди, словно
не замечая врага. Причинами для этого были следующие факторы:

• Чаще
  всего опухолевые клетки из тканей молочной железы на ранних стадиях
  формирования очень близки к здоровым-нормальным, поэтому противоопухолевый
  иммунитет их просто не замечает, считая своими-родными;
• Карцинома
  обладает способностью к маскировке, искусно избегая обнаружения иммунным
  контролем с помощью генетических мутаций;
• Быстрый
  рост раковой опухоли обеспечивает превосходство над способностью иммунитета
  убивать аномальные клетки (организм просто не успевает за карциномой).

По
мере изучения РМЖ и выявления важных биологических и иммунных особенностей роста
опухоли, стало понятно – можно и нужно использовать метод воздействия на карциному
через иммунную систему, обеспечивая решение следующих задач:

• Торможение
  прогрессии раковой опухоли;
• Предупреждение
  метастазирования;
• Повышение
  чувствительности карциномы к химиотерапии.

Для
этого можно и нужно использовать 2 вида лечения – пассивная и активная
иммунотерапия. У каждого метода есть достоинства и недостатки, показания и
противопоказания. Врач после проведения обследования и определения всех
особенностей онкологии в груди решает, что будет эффективно. Впрочем, пока у
врача-онколога очень мало реально работающих иммунотерапевтических лекарственных
средств.

Убить рак? Нет, пока иммунотерапия при
раке молочной железы на это не способна. Повысить эффективность комплексной терапии?
Да, вместе с другими методами воздействия на опухоль можно ожидать получения
положительного эффекта от лечения иммунными препаратами.

В России этот метод лечения популярен?

Нет. Некоторые препараты, например пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб и атезолизумаб, зарегистрированы в России. Но о широком доступе к терапии говорить не приходится. Препараты зарегистрированы не по всем показаниям, и во многих ситуациях назначить их можно только офлейбл (не по инструкции), но тогда лечение нельзя будет получить бесплатно по полису ОМС.

Кроме того, курс лечения, по словам Петра Сергеева, может стоить от 180 000 до 800 000 рублей в месяц. «В себестоимость заложены миллионы долларов, потраченных на исследования, а дешевых аналогов (дженериков) в иммунотерапии пока не существует, — объясняет врач. — Частная клиника нашего уровня может закупить все препараты и проконтролировать их оригинальность, чтобы в нашей аптеке они были доступны пациентам в любой момент. Но мы не можем сделать цену ниже, чем у производителя. Со временем, когда этот метод лечения станет более массовым, препараты должны подешеветь и стать более доступными. Такой путь проходят многие лекарства. В первые годы после войны производство пенициллина было недостаточным, он был дорог, но уже в 1952 году стал производиться по улучшенной технологии и сильно подешевел».

Сегодня в России получить иммунотерапевтические препараты иногда позволяет так называемая региональная льгота, которая регулируется законом о социальной помощи, но такие закупки финансируются бюджетом только в некоторых регионах. Кроме того, можно попытаться попасть в программу клинических исследований, такая возможность есть и в клинике «Медицина 24/7», или же выбрать платное лечение в медицинском учреждении, где уже применяют иммунотерапию.

Иммунотерапия рака в России

В России иммунные средства стали применять с некоторым опозданием от остального мира, и далеко не везде, а в федеральных научных учреждениях и в некоторых крупных государственных клиниках. Причина этого не только в очень, а часто в чрезвычайно высокой стоимости лекарств, сколько в особенностях допуска фармацевтических средств на российский рынок.

Каждое лекарство должно пройти сертификацию, и в качестве доказательства его безопасности и полезности принимаются только отечественные клинические испытания, сколь бы долго и активно препарат не изучался зарубежными учёными. Российский регулятор принимает только клинические отчёты лицензированных на проведение клинических испытаний федеральных и других государственных медицинских учреждений.

Поэтому всё новое и даже известное западным онкологам поступает в Россию с задержкой, а первыми препарат получают пациенты научно-исследовательских центров в рамках клинической апробации.

Пробуждение силы. История Нобелевских открытий

Человеческий иммунитет — вообще-то настоящая армия безжалостных убийц, и после каждой «боевой операции» по обезвреживанию очередного противника их необходимо успокаивать и переводить из военного в мирное положение. Этот механизм снижает температуру до нормальных значений и прекращает воспаления, когда опасность миновала и заражение побеждено.

Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2018 году была присуждена американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё за их независимые открытия в одной и той же области: как именно происходит это переключение из агрессивного в спокойный режим.

Ни один из ученых поначалу не думал о лечении рака. Оба они хотели яснее понять работу иммунного ответа. К тому моменту было ясно, что и на поверхности Т-клеток, и на поверхности антиген-презентирующих клеток (APC) есть рецепторные молекулы, которые и действуют друг на друга, провоцируя или замедляя работу иммунитета. Был открыт TCR — T-клеточный рецептор, которым Т-клетки распознают «вражеские» белки, выставленные на APC. Нашли главный комплекс гистосовместимости MHC (major histocompatibility complex), с помощью которого АРС как раз и преподносят на опознание Т-клеткам кусочки чужеродных белков. Свою Нобелевку за открытие этого сценария получили в 1996 г. Питер Доэрти и Рольф Цинкернагель.

Ученые понимали, что рецепторы на поверхности Т-клеток работают совместно с ко-стимуляторами на поверхности APC. Белок CD28 с поверхности Т-клеток выделили еще в 1980 году, вскоре на поверхности APC нашли молекулу B7. В ходе экспериментов исследователи группы Эллисона перенесли ген B7 в раковые клетки, и те стали отторгаться здоровой тканью. Оказалось, B7 соединяется с CD28 на Т-клетке, и тем самым запускает ее работу: Т-клетка уничтожает клетку опухоли, на поверхности которой «торчит» белок B7.

В 1987 году Эллисон обнаружил цитотоксический T-лимфоцитарный антиген-4 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) — и выяснил, что по структуре этот белок похож на давно известный CD28, и тоже способен связываться с B7 — однако при этом действует совершенно обратным образом: останавливает иммунную реакцию.

Действие CTLA-4

Сначала медики собирались использовать этот «тормоз», чтобы бороться с аутоиммунными заболеваниями (когда иммунитет начинает атаковать здоровые клетки организма). Но Эллисон придумал гениальную вещь: не давить на тормоз, а отключить его.

Он разработал антитело-ингибитор (выключатель), которое связывалось с CTLA-4 и не давало ему сомкнуться с B7, чтобы отключить иммунные реакции. Свободные молекулы B7 связывались с CD28, Т-клетка активировалась и снова была готова убивать. Когда он в 1995 году провел опыты на больных раком мышах, стало ясно, что от таких Т-лимфоцитов с отключенными тормозами не могут скрыться даже хитрые клетки раковой опухоли. В 2010 уже были проведены успешные исследования на безнадежных больных. У некоторых пациентов исчезла меланома вместе с метастазами — невероятный результат!

Действие ингибитора CTLA-4 — ипилимумаба

В то же время в Киото Тасуку Хондзё нашел на поверхности Т-клетки другую рецепторную молекулу: PD-1 (Рrogrammed cell Death protein-1, Белок Программируемой клеточной Смерти-1). В ходе экспериментов (снова на многострадальных мышках) японец выяснил, что отключение гена, кодирующего этот белок, провоцирует у мышей симптомы аутоимунного заболевания — то есть ингибирование PD-1 тоже отключало «тормоза» у Т-лимфоцитов и делало их агрессивными и активными.

Хондзё выяснил, что PD-1 переводит Т-клетку в «спящий режим», когда связывается с белком PD-L1/ PD-L2 на поверхности антиген-презентирующей клетки (APC). Ингибитор PD-1 размыкал эту связь и снова активировал Т-клетки. Действие этого «тормоза» было похоже на действие CTLA-4, но проходило другим маршрутом.

Действие ингибитора PD-L1 — ниволумаба

Обе открытые «тормозящие» молекулы, CTLA-4 и PD-1, назвали иммунными контрольными точками (checkpoints) — именно их количество и активность заставляют Т-клетки принимать решение: успокоиться или начать воевать.

Выяснилось, что блокаторы CTLA-4 активируют иммунитет в общем, все Т-клетки, а ингибитор PD-1 — более специфично действует именно на опухоли, т.к. многие раковые клетки несут на себе «второй кусочек паззла», молекулы PD-L1/ PD-L2. Из-за этого лечение ингибиторами PD-1 дает меньший риск осложнений.

Любой ли рак можно вылечить с помощью иммунотерапии?

Это зависит от препарата и особенностей опухоли. Так, препарат пембролизумаб стал первым, который можно назначать вне зависимости от места возникновения рака, если опухоль имеет специфический биомаркер — микросателлитную нестабильность, или PDL-экспрессию. Иммунотерапию применяют для лечения меланомы, рака легких, почки, желудка, мочевого пузыря, простаты, поджелудочной железы, глиобластомы, лимфомы Ходжкина и еще нескольких видов опухолей. Но пока лучшие результаты терапия показала в лечении меланомы и рака легких. Определить, какое лечение подойдет в конкретном случае, может только лечащий врач.

Ритуксимаб (Мабтера, Ритуксан)

Мишень для ритуксимаба — рецептор CD20, который находится на поверхности B-лимфоцитов. Соединяясь с рецептором, препарат заставляет NK-клетки (натуральные киллеры — разновидность иммунных клеток) атаковать B-лимфоциты, как злокачественные, так и нормальные. После курса лечения организм производит новые нормальные B-лимфоциты, их количество восстанавливается.

Ритуксимаб был одобрен к применению достаточно давно — еще в 1997 году. В настоящее время его используют для лечения аутоиммунных и онкологических заболеваний: хронического лимфолейкоза, вульгарной пузырчатки, неходжкинской лимфомы, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Задачи иммунотерапии при раке

В организме человека постоянно обновляется клеточная структура, и помимо здоровых клеток могут появиться нетипичные, способные перерождаться в злокачественное новообразование. Вредные производственные условия, радиация, никотин, алкоголь, нервные стрессы и хронические заболевания ослабляют иммунитет и мешают справляться со своими функциями. Тяжелее всего переносят онкозаболевания дети и молодые люди до 20 лет.

При здоровом иммунитете и собственные патогенные клетки, и клетки, переродившиеся от воздействия внешних причин, подавляются антителами, макрофагами, лимфоцитами. В случаях быстрого и агрессивного роста и развития патологичных клеток появляются болезни, всё больше ослабляющие организм и его иммунитет. Иммунная система начинает функционировать с неточностями, ошибочно считая атипичные клетки здоровыми и прекращая бороться с ними.

Злокачественные клетки коварны и имеют свойство обзаводиться разными видами маскировки. В некоторых случаях главную роль играет микроокружение новообразования (молекулы и клетки, окружающие опухоль), которое может подавлять иммунную систему. Некоторые раковые образования научились вырабатывать вещества, подавляющие иммунитет. В том случае, когда опухоль вырабатывает недостаточное количество инородных веществ, иммунная система не замечает её.

При онкологии развиваются тяжёлые нарушения иммунной системы. На любом этапе жизни у человека могут появиться раковые клетки. С течением времени иммунитет слабеет, поэтому злокачественные новообразования чаще появляются у людей пожилого возраста.  Для лечения престарелых пациентов применяют геронтотерапию (дословно «лечение от старости») – комплексная методика, направленная на коррекцию старческих изменений в организме.

Назначение иммунотерапии при онкологии:

• Воздействовать на новообразование и уничтожить его;
• Снизить побочные эффекты от действия противоопухолевых препаратов химиотерапии;
• Предупреждать рецидивы (повторный рост опухолей);
• Устранять осложнения, возникающие на фоне ослабления иммунитета при опухоли.

Хотите получить смету на лечение?

* Только при условии получения данных о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную смету на лечение.

Методы лечения рака кишки

При раке прямой кишки во всех ситуациях стараются выполнить оперативное вмешательство, даже при метастазах, часто первичную опухоль и метастазы оперируют одновременно. Осложнения опухоли, если она остается в кишке, сильно сокращают жизнь больного.

• При раннем раке кишки 0 и I стадий ограничиваются органосохранным методом эндоскопического удаления пораженной слизистой.
• При 2 стадии: также начинают с оперативной мезоректумэктомии; профилактическое облучение необходимо при обнаружении раковых отсевов рядом с местом резекции; метастазы в лимфоузлы, выявленные при плановой гистологии, потребуют профилактической полугодовой химиотерапии.
• Местно-распространенный рак кишки 2-3 стадии: на первом этапе лечения проводится 5-дневное облучение, через 3 дня — оперативное вмешательство; вторая столь же результативная методика — лучевая терапия с еженедельными введениями фторурацила на протяжении полутора месяцев, затем после перерыва в 6-8 недель следует радикальное оперативное вмешательство;
• после хирургического метода на полгода расписывается профилактическая химиотерапия.

Лечение неоперабельного рака прямой кишки:

• почти два месяца проводится лучевая терапия на фоне еженедельных инъекций фторурацила, после чего обсуждается техническая возможность хирургического метода;
• после хирургического метода продолжается химиотерапия до суммарных шести месяцев;
• если оперативное вмешательство на втором этапе после химиолучевого воздействия всё так же невозможно, проводит от 4 до 6 курсов лечебной химиотерапии.

4 (метастатическая стадия) рака прямой кишки:

При возможности удаления сразу всех опухолевых образований начинают с операции, затем полгода профилактики химиотерапией; если невозможно удалить все раковые узлы, полгода проводится химиотерапия или только 6 курсов полихимиотерапии, затем повторно решается вопрос о хирургии; при невозможности вмешательства на метастазах в печени прибегают к альтернативным методам: РЧА, криодеструкция, химиоэмболизация, стереотаксическое облучение; окончательный отказ от оперативного пособия — лекарственное лечение при прогрессировании заболевания.

При раке ободочной и сигмовидной кишки применяется аналогичная тактика, но из схем исключается лучевая терапия.

Метериал подготовил врач-онколог Ибрагимов Э.К.

1. Снегирев Андрей Александрович, Григоренко Алексей Александрович Лечебный патоморфоз как показатель эффективности лечения и прогноза рака молочной железы // Дальневосточный медицинский журнал. 2013. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/lechebnyy-patomorfoz-kak-pokazatel-effektivnosti-lecheniya-i-prognoza-raka-molochnoy-zhelezy (дата обращения: 28.03.2019). 
2. Шаназаров Н. А., Арыбжанов Д. Т., Сабуров А. Р. Хирургическое лечение рака желудка (обзор литературы) // Медицинский вестник Башкортостана. 2010. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/hirurgicheskoe-lechenie-raka-zheludka-obzor-literatury (дата обращения: 28.03.2019). 
3. Давиденко Ирина Сергеевна Некоторые аспекты диагностики и лечения рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. 2010. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/nekotorye-aspekty-diagnostiki-i-lecheniya-raka-molochnoy-zhelezy (дата обращения: 28.03.2019).
4. Скворцов Моисей Борисович Рак пищевода: хирургическое лечение // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2011. №4.
5. Марисов Л. В., Винаров А. З., Аляев Ю. Г., Мартиросян Г. А. Инцидентальный рак простаты: распространенность и подходы к лечению // Медицинский вестник Башкортостана. 2013. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/intsidentalnyy-rak-prostaty-rasprostranennost-i-podhody-k-lecheniyu (дата обращения: 28.03.2019).
6. Рагулин Ю. А., Медведев В. Н., Каплан М. А., Капинус В. Н., Петерс В. В. Возможности фотодинамической терапии в лечении рецидивов рака легкого // Сибирский онкологический журнал. 2011. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnosti-fotodinamicheskoy-terapii-v-lechenii-retsidivov-raka-legkogo (дата обращения: 28.03.2019).

Другие методы лечения 4 стадии рака молочной железы

При метастатическом раке молочной железы основными лечебным методами являются химио- и гормонотерапия (в случае гормоночувствительного рака)

Важно отметить, что в последнее время всё чаще используют местные методы лечения метастазов рака молочной железы. Например, при костных метастазах рака молочной железы широко применяют специальные препараты костно-направленного действия — бифосфонаты

Также проводятся хирургические вмешательства и стереотаксическая радиотерапия (SBRT) с целью устранения осложнений (чаще всего при единичных метастазах в головной мозг и легкие).

SBRT (Stereotactic body radiation therapy) — это метод дистанционной радиотерапии, позволяющий проводить облучение опухоли высокой дозой. Благодаря своей точности и эффективности данный метод так же называют радиохирургией.

Статья по теме: Варианты лечения метастатического рака молочной железы

Эффективность иммунологической терапии рака

Эффективность использования иммунотерапии при злокачественных новообразованиях зависит от типа опухоли и стадии заболевания.

На начальных стадиях плоскоклеточного рака кожи эффективность иммунотерапии может достигать 90%.

Средний уровень эффективности терапии меланомы на I-III стадии составляет 40-50%. При этом в плане продления жизни при этом заболевании речь идет о 5-10 годах жизни, а не о нескольких месяцах как при традиционной терапии. При глиобластоме IV стадии возможно продление жизни на год-полтора.

Эффективность иммунотерапии при определенных опухолях — сугубо индивидуальный параметр.

И даже если возможен высокий уровень ответа, то, например, при раке желудка его удается добиться только для 20-25% пациентов. При микросателлитах метастатического рака толстой кишки хороший эффект получают 40-50% пациентов. Но этот эффект неустойчив, и его выраженность падает с каждым следующим курсом.

Кроме того, не всегда возможно идентифицировать пациентов, на которых лечение рака иммунотерапией будет эффективно.

В будущем, благодаря текущим исследованиям, онкологи смогут лучше обнаруживать присутствие определенных молекулярных маркеров (как это уже происходит сегодня с нестабильностью микросателлитов) и боле целенаправленно выбирать тактику лечения для достижения результата.

Иммунотерапевтические препараты пассивного действия

Среди средств, которые также помогают бороться с опухолью — цитокины (интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухоли), моноклональные антитела, иммуностимулирующие средства.

Цитокины — это целая группа белков, которые регулируют взаимодействие между клетками иммунной, нервной, эндокринной систем. Они способы активировать иммунитет и потому применяются для иммунотерапии рака. К ним относят интерлейкины, белки интерфероны, фактор некроза опухолей и др.

Препараты на основе интерферона известны многим. С помощью одного из них многие из нас повышают иммунитет в период сезонных эпидемий гриппа, другими интерферонами лечат вирусные поражения шейки матки, цитомегаловирусную инфекцию и т. д. Эти белки способствуют тому, что клетки опухоли становятся «видимыми» для иммунной системы, распознаются как чужие по антигенному составу и удаляются собственными защитными механизмами.

Интерлейкины усиливают рост и активность клеток иммунной системы, которые элиминируют опухолевые элементы из организма больного. Они показали прекрасный эффект в лечении таких тяжелых форм онкологии как меланома с метастазами, метастазы рака других органов в почки.

Колониестимулирующие факторы активно используются современными онкологами и включены в схемы комбинированной терапии многих видов злокачественных опухолей. К ним относят филграстим, ленограстим.

Их назначают во время после или во время курсов интенсивной химиотерапии для повышения количества лейкоцитов и макрофагов в периферической крови больного, которые прогрессивно снижаются из-за токсического действия химиотерапевтических средств. Колониестимулирующие факторы снижают риск тяжелого иммунодефицита с нейтропенией и ряда сопутствующих им осложнений.

Иммуностимулирующие препараты повышают активность собственной иммунной системы пациента в борьбе с осложнениями, возникающими на фоне другого противоопухолевого интенсивного лечения, и способствуют нормализации формулы крови после облучения или химиотерапии. Они включены в состав комбинированного противоракового лечения.

Моноклональные антитела изготавливаются из определенных иммунных клеток и вводятся больному. Попав в кровяное русло, антитела соединяются со специальными чувствительными к ним молекулами (антигенами) на поверхности клеток опухоли, привлекают к ним цитокины и иммунные клетки самого пациента для атаки опухолевых. Моноклональные антитела могут быть «нагружены» лекарственными препаратами или радиоактивными элементами, которые фиксируются прямо на опухолевых клетках, вызывая их гибель.

Характер иммунотерапии зависит от разновидности опухоли. При раке почки может быть назначен ниволумаб. Метастатический почечный рак очень эффективно поддается лечению интерфероном альфа и интерлейкинами. Интерферон дает меньшее число побочных реакций, поэтому при раке почки он назначается чаще. Постепенный регресс раковой опухоли происходит на протяжении нескольких месяцев, в течение которых могут возникнуть такие побочные явления как гриппоподобный синдром, лихорадка, боли в мышцах.

При раке легкого могут быть использованы моноклональные антитела (авастин), противоопухолевые вакцины, Т-клетки, полученные из крови пациента и обработанные таким образом, чтобы появилась способность к активному распознаванию и уничтожению чужеродных элементов.

Препарат Кейтруда, активно применяющийся в Израиле и производимый США, показывает высочайшую эффективность при минимальных побочных эффектах. У принимавших его пациентов опухоль значительно уменьшалась или даже полностью исчезала из легких. Помимо высокой эффективности, препарат отличает и очень высокая стоимость, поэтому часть расходов на его приобретение в Израиле оплачивается государством.

Меланома — одна из самых злокачественных опухолей человека. В стадии метастазирования справиться с ней доступными методами практически невозможно, поэтому смертность все еще высока. Надежду на излечение или длительную ремиссию может дать иммунотерапия при меланоме, включающая назначение препаратов Кейтруда, ниволумаб (моноклональные антитела), тафинлар и других. Эти средства эффективны при запущенных, метастатических формах меланомы, при которых прогноз чрезвычайно неблагоприятен.

Задачи и разновидности иммунотерапии при раке

Назначение иммунных препаратов при раке необходимо для:

• Воздействия на опухоль и ее уничтожения;
• Уменьшения побочного влияния противоопухолевых средств (иммуносупрессии, токсического действия химиопрепаратов);
• Профилактики повторного опухолевого роста и образования новых неоплазий;
• Предупреждения и ликвидации инфекционных осложнений на фоне иммунодефицита при опухоли.

Иммунные препараты избираются в соответствии с данными анализов о деятельности иммунной системы, которые правильно интерпретировать может только специалист в области иммунологии.

В зависимости от механизма и направленности действия иммунных препаратов различают несколько видов иммунотерапии:

1. Активная;
2. Пассивная;
3. Специфическая;
4. Неспецифическая;
5. Комбинированная.

Вакцина способствует созданию активной иммунной защиты против раковых клеток в условиях, когда организм сам способен обеспечить правильный ответ на вводимый препарат. Иными словами, вакцина дает лишь толчок для развития собственного иммунитета к конкретному опухолевому белку или антигену. Устойчивость к опухоли и ее уничтожение при вакцинации невозможны в условиях иммуносупрессии, провоцируемой цитостатиками или облучением.

Иммунизация в онкологии включает не только возможность создания активного собственного иммунитета, но и пассивный ответ за счет применения готовых факторов защиты (антитела, клетки). Пассивная иммунизация в отличие от вакцинации возможна у тех больных, которые страдают иммунодефицитным состоянием.

Таким образом, активная иммунотерапия, стимулирующая собственный ответ на опухоль, может быть:

• Специфической — вакцины, приготовленные из раковых клеток, антигены опухолей;
• Неспецифической — в основе препаратов интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей;
• Комбинированной — сочетанное применение вакцин, противоопухолевых белков и стимулирующих иммунитет веществ.

Пассивная иммунотерапия при онкологии, в свою очередь, делится на:

Методы лечение рака печени

Гепатоцеллюлярная карцинома подлежит удалению, но резекция ограничивается не только размерами первичного очага, а также состоянием тканей органа. Печеночно-клеточный рак только у 10% больных не соседствует с циррозом, когда в результате многолетнего хронического воспаления нормальная ткань замещается рубцами. При выраженном циррозе при любом размере ракового узла выход один — полное удаление печени с пересадкой донорского органа.

Во время ожидания трансплантации с паллиативной целью проводятся малоинвазивные вмешательства, уничтожающие часть опухолевых узлов в печени во имя улучшения самочувствия пациента: РЧА (радиочастотная аблация), криодеструкция или лазерное воздействие, стереотаксическая лучевая терапия или дистанционное облучение.

С той же целью в период ожидания пересадки проводится терапия сорафенибом, при исчерпании эффекта этого таргетного средства переходят на курсы химиотерапии. После пересадки дополнительного противоопухолевого лечения не требуется.

При изначальной 4 стадии с метастазами в других органах тоже прибегают к использованию сорафениба.

При активном вирусном гепатите противоопухолевое лечение сочетается с антивирусной терапией.

Основные группы препаратов применяемых при иммунотерапии

Вот основные группы препаратов, которые используются во время проведения иммунотерапии:

• Цитокины (Интерлейкин-2 и Интерферон-). Препараты этой группы стимулируют широкую реакцию иммунной системы.
• Вакцинная иммунотерапия. Вакцинация стимулирует иммунитет организма пациента.
• Ингибитор CTLA4. При раке кожи (меланоме) благодаря использованию такого средства продолжительность жизни больного составляет более 10 лет.
• Это белковый рецептор, сдерживающий иммунный ответ на раковые клетки.
• Ингибитор PDL1. Отличные результаты показал при лечении рака головы и горла. В настоящий момент активно применяется при лечении опухолей мочевого пузыря.

Иммунотерапия рака включает в себя Цитокины

Современные исследования ведутся в направлении нахождения уникального препарата иммунотерапии, которая будет помогать при лечении различных видов рака. Для этого понадобятся годы работы, так как важным моментом в лечении остается риск серьезных побочных эффектов.

Также ведутся наблюдения по совместному использованию иммунотерапии и стандартных способов лечения рака – химиотерапия, таргетные препараты.

Кейтруда

Кейтруда (другие названия: Пембролизумаб, MK-3475) — инновационный препарат, который был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сентябре 2014 года, и в настоящее время уже достаточно широко применяется для лечения меланомы на поздних стадиях.
В 2014 году Кейтруда получила статус «приоритетное рассмотрение» и «прорыв в медицине». Это означает, что Пембролизумаб был включен в группу лекарственных средств, способных повысить эффективность и безопасность лечения редких и серьезных заболеваний. Именно поэтому препарат был так быстро одобрен и внедрен в клиническую практику. Обычно это происходит намного дольше.

Как действует Кейтруда?

Препараты для иммунотерапии меланомы и других злокачественных опухолей существуют уже достаточно давно. Но они всегда имели низкую эффективность, и до недавнего времени ученые не знали, как справиться с этой проблемой.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток.

Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки.
Кейтруда содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань.

Когда применяется этот препарат?

Показания к применению Кейтруды:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома;
• отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.

Насколько эффективна Кейтруда?

В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг).
У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше).

Безопасна ли Кейтруда?

Второе исследование было проведено с участием 411 пациентов, которые имели прогрессирующую меланому и принимали Кейтруду. При этом тяжелые побочные эффекты со стороны кишечника, легких и печени отмечались редко.
Чаще всего у больных возникали такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, кашель, тошнота, сыпь, кожный зуд, снижение аппетита, запор, диарея, боли в суставах (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/articles/282101.php).

Новая надежда. Станет ли иммунотерапия панацеей?

Как и у других методов лечения рака, у иммунотерапии есть свои ограничения. Несмотря на то, что в ряде случаев пациенты дают очень хороший ответ на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек, в 60% случаев либо развивается приобретенная, либо наблюдается первичная резистентность к анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратам: опухоль просто не реагирует на лечение или быстро приспосабливается и учится его «обходить».

Кроме PD-1, PD-L1/2, CTLA-4, CD28 и B7 на поверхностях Т-клеток и опухолевых клеток есть масса других ко-рецепторов, действие которых пока не изучено так хорошо, как работа контрольных точек, но они также влияют на иммунный ответ. Одно из направлений работы — влияние на эти ко-рецепторы.

Кроме того, терапия ИИКТ дополняется введением вакцин, цитокинов, бета-блокаторов — и такой подход тоже хорошо работает в ряде случаев.

CAR-T терапия все еще является крайне дорогой и пока еще только переходит в стадию коммерческого использования: ведутся разработки в научных группах Эшхара и Розенберга, других исследователей — каждая из групп создают особые виды CAR-Т с направленным действием против определенного вида рака. Но пока это только исследования, проверки и испытания. Пройдет несколько лет, прежде чем это превратится в отработанный массовый способ лечения — но и тогда нельзя будет давать 100% гарантий.

Но пока ученые проводят исследования, врачи внедряют экспериментальные схемы лечения с использованием тех достижений, что уже есть. И самый заметный эффект дает сочетание иммунотерапии с классическими «тремя столпами» онкологии: лучевой и химиотерапией, хирургией. При комбинировании этих методов всегда получается синергия: вместе они работают эффективнее, чем по очереди.

Если стандартно до сих пор иммунотерапевтические препараты включали в третью, в пятую линию (то есть очередь) терапии, то сейчас врачи движутся к тому, чтобы назначать их сразу, вместе с химиотерапией и терапией таргетными моноклональными антителами: такие пациенты часто показывают более хорошую динамику и в итоге живут дольше.

В России уже зарегистрированы все основные иммунопрепараты. Проблема, правда, что для каждого из них Минздрав отдельно оговаривает показания. То есть в оригинальной инструкции к препарату может быть прописано, например, девять разных видов рака, при котором препарат можно назначать, а у нас в стране он зарегистрирован только для шести из них. И так с каждым препаратом. В итоге, пока около 50% опухолей еще не включены в этот список. Соответственно, в рамках лечения по ОМС врач может выписать эти препараты далеко не всем пациентам.

К тому же врачи бюджетных государственных клиник строго ограничены протоколами лечения. И если в протоколе ингибиторы контрольных точек прописаны только на 3 линии, на 3 месте после двух линий стандартной «химии», то выписать их в первую очередь врач просто не имеет права, даже если считает, что пациенту это поможет.

Ну и частая проблема — отсутствие квалификации. Метод, хоть и успел проявить себя, пока для многих врачей в стране еще новый. Препараты все западные, и доходят до нас с опозданием на 2-3 года. А, учитывая, что активно применяется иммунотерапия всего несколько лет, у многих еще нет опыта работы с ними. Кроме того, использование иммунотерапии требует специфических знаний.

В частной медицине мы не ограничены бюджетом. Если в «Медицину 24/7» обращается пациент с такой опухолью, для которой еще не зарегистрирован препарат иммунотерапии, мы предлагаем ему пройти молекулярно-генетическое исследование. По результатам становится понятно, отреагирует ли его опухоль на иммунопрепарат. Если да — врач имеет полное право ее назначить. Поэтому в нашем стационаре мы применяем иммунотерапию почти по всем видам рака — она дает очень хорошие результаты. Даже пациенты на III-IV стадии показывают улучшения. Иммунопрепараты дают нам возможность продлять людям жизнь, даже в случаях, которые считались безнадежными.

Общее и в частных, и в государственных клиниках — это сами пациенты. Они не всегда хорошо понимают, что это за метод, как он работает, отсюда недоверие. Мы надеемся, эта статья помогла разобраться и понять, что иммунотерапия сегодня совершенно заслуженно находится в фокусе пристального внимания онкологов. Судя по результатам, она уже готова встать на один уровень с классическими методами. Страшная болезнь отступит еще на шаг дальше.